Применение нейросетевых методов машинного обучения в лечении осложнений у пациентов на гемодиализе

Введение:

В настоящее время методы искусственного интеллекта, в том числе методы машинного обучения, нашли широкое применение в промышленности, транспорте, маркетинге и множестве других областей.

Настоящая работа фокусируется на применении искусственного интеллекта (ИИ) в клинической деятельности. На данный момент применяющиеся в медицине решения на базе методов ИИ концентрируются, по большей части на автоматизированной диагностике заболеваний пациента, в основном используя в качестве входных данных результаты лабораторных и инструментальных исследований, а лечение выявленных заболеваний оставляя целиком на усмотрение лечащего врача.

Наиболее известным из немногочисленных продуктов, имеющих функционал формирования программы лечения, является сервис Watson компании IBM. Несмотря на большое количество клиник, использующих данный продукт, в настоящий период он предназначен только для сферы онкологии, в которой применяются четкие и легко формализуемые протоколы лечения, оставляющие мало простора для маневра в рамках программы лечения. При этом планы компании по расширению функционала продукта на другие области медицины на настоящий момент не ясны. Кроме того, программа лечения, формируемая данным продуктом, включает в себя названия конкретных медикаментов, но не используемые дозы. Вышеописанную ситуацию можно объяснить несколькими причинами. Главная из них – это проблема данных для обучения модели. Для большинства алгоритмов ИИ, качество входных данных имеет критическое значение. Для формирования качественной прогностической модели необходима обучающая выборка, содержащая максимально объективные данные (данные, для которых имеющиеся значения зависимой переменной максимально близки к ее истинным значениям). Если в области диагностики получение объективных данных принципиально возможно (например, факт наличия злокачественного образования объективно подтверждается с помощью гистологического исследования), то выбор лечения врачом субъективен по определению, и только оценка полученных результатов терапии (выражающихся в динамике изменения параметров, на которые была нацелена терапия) позволяет, и весьма косвенно, объективизировать правильность ее назначения. Кроме того, для большинства ИИ-алгоритмов необходимы обучающие выборки значительного объема, для получения которых желательно наличие тесно сотрудничающего медицинского учреждения. Ещё одна важная проблема заключается в потенциальной цене ошибки. Неправильное назначение препарата может немедленно привести к тяжелым для пациента последствиям. Именно такая проблема была выявлена при анализе работы системы Watson, презентованной IBM.

Использование алгоритмов машинного обучения в области медицины создаёт и некоторые административные проблемы. Дело в том, что сертификация программного продукта в качестве медицинского изделия сама по себе является сложным и ресурсозатратным процессом. Применение в рамках продукта ИИ-методов, особенно в части лечебно-диагностического процесса, многократно затрудняет и замедляет сертификацию, создавая препятствия для ввода продукта в эксплуатацию.

В статье дано описание системы, предназначенной для автоматизированного формирования программы медикаментозного лечения анемии у пациентов 5-й стадии хронической болезни почек, получающих лечение программным гемодиализом (ХБП5д). Описаны пути решения части вышеописанных проблем и приведены результаты опытной эксплуатации системы в отделении гемодиализа г. Костромы, а также планы дальнейшего ее развития.

Постановка задачи:

Анемия, связанная с развитием нефросклероза и снижением почечных функций, присутствует у более 90% пациентов с хронической болезнью почек, получающих лечение программным гемодиализом. Основными причинами возникновения анемии у пациентов с ХБП5д являются дефицит выработки эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в почках и снижение запасов железа, как одно из следствий программного гемодиализа. Адекватная коррекция анемии ведет не только к улучшению качества жизни таких пациентов, но и в целом повышает их выживаемость. Целью коррекции анемии является поддержание концентрации гемоглобина в значениях 100–120 г/л. Процесс лечения анемии у пациентов ХБП5д можно условно разделить на 2 стадии: стадия коррекции – 4 или менее месяцев от начала лечения, в рамках которой необходимо привести концентрацию гемоглобина к целевым значениям, и стадия поддерживающей терапии, в рамках которой концентрация гемоглобина поддерживается в целевом диапазоне значений. Поддерживающая стадия коррекции анемии при правильном подборе дозировок препаратов длится годами с минимальными коррективами программы лечения.

Таким образом, была сформулирована следующая задача: необходимо разработать систему автоматизированного формирования программы коррекции анемии для пациентов с ХБП5д, способную путём расчётного изменения медикаментозных назначений достигать и поддерживать уровень концентрации гемоглобина пациента в целевом диапазоне значений и адекватно реагировать на случаи выхода значений концентрации гемоглобина из этого диапазона.

Предложенная методика и полученные результаты:

Данные для обучающей выборки, использованной при построении ИИ-модели были извлечены из МИС Maximus, используемой в 30 диализных центрах медицинского частного учреждения дополнительного профессионального образования «Нефросовет» (далее – Нефросовет).

В качестве первого шага формирования обучающей выборки был составлен максимально полный перечень параметров пациента, значимых для подбора программы лечения анемии. Для составления данного перечня были привлечены медицинские эксперты – специалисты в соответствующей области медицины (сотрудники медицинских вузов, руководители профильных отделений, врачи-специалисты высшей категории).

Первоначально перечень включал в себя 36 параметров, описывающих самого пациента (пол, возраст, индекс комморбидности и т.д.), его лабораторные показатели (гемоглобин, ферритин, процент насыщения трансферрина железом и т.д.), параметры текущей терапии (дозировка и тип препаратов ЭПО и железа) и параметры процедуры гемодиализа, проводимой данному пациенту (продолжительность и показатели эффективности). Первоначальный отбор параметров производился на основании содержания Национальных клинических рекомендаций по диагностике и лечению анемии и консультаций медицинских экспертов, выполняющих задачу по коррекции анемии у своих пациентов в повседневной практике. Изначальный набор параметров сознательно формировался избыточным, и при расхождении различных источников, для формирования общего набора, параметры комбинировались по правилу объединения множеств (U).

После определения перечня параметров из баз данных отделений гемодиализа были в табличной форме выгружены данные по всем пациентам, получавшим лечение диализом (т.е. с терминальной стадией хронической болезни почек) на протяжении как минимум полугода в период с 01.01.2016 г. по 30.09.2018 г., где столбец таблицы соответствовал параметру из перечня, а строка – календарной неделе в рамках периода лечения конкретного пациента. На всех последующих этапах анализа и моделирования использовался вышеописанный массив данных и производные от него. На первоначальном этапе какой-либо фильтрации по значению входных параметров не проводилось.

На следующем этапе исследования для выявления возможных линейных зависимостей в сформированном массиве данных был проведен корреляционно-регрессионный анализ, в котором данные были агрегированы помесячно, и в качестве целевой переменной была использована месячная дозировка препарата ЭПО (суммарная дозировка препарата ЭПО, введенного пациенту в течении месяца). При выполнении регрессионного анализа использовался пошаговый метод отбора переменных. В результате самое высокое значение коэффициента парной корреляции для целевой переменной было зафиксировано для переменной «концентрация гемоглобина», которое составило 0,21. Данный факт может объясняться неоднородностью выборки по одному или нескольким параметрам, но коэффициент множественной корреляции для линейной регрессии составил 0,268, что говорит о том, что даже для совокупности параметров, включая те, которые могли бы привнести неоднородность, линейные взаимосвязи выявлены не были. По результатам анализа был сделан вывод, что в выгруженном массиве данных взаимосвязи являются неявными и нелинейными, что и определило выбор нейронных сетей в качестве алгоритма для дальнейшего моделирования.

На последующем этапе процесс разработки системы носил итеративный характер. Вначале выполнялась агрегация и фильтрация массива данных для создания обучающей выборки, причем критерии фильтрации задавались совместно медицинским экспертом и экспертом-аналитиком. После создания обучающей выборки проводился ряд экспериментов с различными наборами гиперпараметров для получения нейросетевой модели с наилучшим значением функции потерь (средняя абсолютная ошибка). С этой целью был использован программный пакет WEKA. Для всех экспериментов обучающая выборка случайным образом разбивалась на тренировочную и тестовую подвыборки в соотношении 66%-34%. Далее выбранная модель оформлялась в виде прототипа с простой формой ввода параметров, позволяющего получать прогноз значения целевой переменной, и передавалась группе медицинских экспертов для функционального тестирования. Медицинские эксперты проверяли на прототипе виртуальных пациентов и на основании своего опыта и консультаций со специалистами по машинному обучению давали рекомендации по изменению обучающей выборки для следующей итерации моделирования.

Рекомендации экспертов касались:

– исключения из выборки пациентов, чьи лабораторные параметры (гемоглобин, ферритин, TSAT) и параметры программы лечения (дозировки препаратов ЭПО и железа) были либо ошибочными (как пример – превышение возможных значений на порядок), либо являлись статистическими выбросами (исходя из клинического опыта экспертов);

– изменения длины «плеча» рассматриваемой динамики лабораторных параметров пациента (6 месяцев/1месяц/3 месяца);

– исключения какого-либо параметра из набора независимых переменных. Удовлетворивший медицинских экспертов результирующий прототип был рекомендован к опытной эксплуатации в диализном отделении. Рекомендации по формированию обучающей выборки для следующего эксперимента относились к набору входных параметров, правилам агрегации этих параметров (например, представить ряд параметров пациента в динамике в виде нескольких переменных для каждого из параметров) и правилам включения пациентов в выборку.

В ходе первой итерации, помимо метода нейронных сетей, для построения моделей использовались алгоритмы: «дерево решений с 4.5», «случайный лес», «градиентный бустинг над деревьями» и глубокие нейронные сети (до шести скрытых слоев).

Поскольку нейронные сети с одним скрытым слоем продемонстрировали наилучшее соотношение функции потерь и быстродействия, было принято решение в дальнейших исследованиях сконцентрировать внимание на данном алгоритме.

В ходе финальной итерации были получены модели, переданные затем в опытную эксплуатацию. Финальная итерация состояла в следующем.

Для прогнозирования дозировки препарата ЭПО построена нейронная сеть из трех слоев. Входной слой состоял из 39 узлов, соответствующих входным параметрам обучающей выборки. Перечень входных параметров с пояснениями по каждому из них приведен в таблице ниже:

Скрытый слой состоял из 20 узлов. В выходном слое содержался 1 узел, соответствующий дозе препарата ЭПО. Значение средней абсолютной ошибки на тестовой подвыборке в ходе обучения составило 4730 МЕ (ошибка на общей месячной дозе препарата, минимальное разовое введение которого составляет 2000 МЕ).

Обучающий массив данных формировался следующим образом: 1 запись представляла собой 6-месячный отрезок времени, удовлетворяющий следующим свойствам:

a. По крайней мере 3 измерения гемоглобина до начала исследуемого временного периода в 6 месяцев из рассмотренных 9-месячных периодов должны находиться в допустимой «зеленой зоне».

b. Как минимум 5 измерений гемоглобина из 6-ти произведенных на протяжении исследуемого временного периода должны находиться в «зеленой зоне», причем последнее измерение в рамках отрезка всегда должно находиться в «зеленой зоне».

c. Терапия препаратами ЭПО должна присутствовать на протяжении всего временного отрезка (доза ЭПО должна быть >0 на протяжении каждого месяца рассматриваемого периода).

Данные правила формирования обучающего массива данных были сформулированы в результате предшествующих экспериментов при плотном взаимодействии медицинских экспертов и специалистов по машинному обучению.

После формирования обучающей выборки по вышеприведённым критериям на основе очистки исходной выборки, которая была на порядок больше сформированной, ее размер составил 713 записей. В качестве функции активации нейросети использовалась сигмоидная функция (формула ниже).
d. Полученная для прогнозирования дозировки препарата железа нейронная сеть состояла из трех слоев. Входной слой состоял из 7 узлов, соответствующих входным параметрам обучающей выборки. Перечень входных параметров с пояснениями по каждому из них приведен в таблице ниже:


Скрытый слой состоял из 7 узлов. В выходном слое содержался 1 узел, соответствующий дозе препарата железа. Значение средней абсолютной ошибки на тестовой подвыборке в ходе обучения составило 114,45 мг (ошибка на общей месячной дозе препарата, минимальное разовое введение которого составляет 100 мг). Обучающий массив данных формировался следующим образом: 1 запись представляла собой 6-месячный отрезок времени, удовлетворяющий следующим свойствам:

– значения Fe и TSAT должны быть в нормальном диапазоне на протяжении всего рассматриваемого периода;

– доза препарата железа должна была быть > 0 на протяжении 3-х из 6-ти месяцев рассматриваемого периода.

После формирования обучающей выборки по данным критериям ее размер составил 385 записей.

В качестве функции активации нейросети использовалась также сигмоидная функция (формула выше). Несмотря на то, что подбор дозировки ЭПО и подбор дозировки препаратов железа являются клинически взаимосвязанными задачами, использование данных препаратов направлено на нормализацию различных параметров состояния пациента. Таким образом, эти задачи должны решаться независимо, так как входные условия для них формулируются по разному.

Опытная эксплуатация полученной модели началась в отделении гемодиализа г. Костромы на 10-ти случайно выбранных пациентах, обезличенные данные по которым приведены в таблице ниже:


путем внесения данных пациента в форму ввода прототипа лечащим врачом, а затем назначения пациенту дозы препарата, спрогнозированной прототипом. Назначение производится под контролем врача-эксперта. Внесение в прототип актуальных данных и коррекция назначения препарата на основе обновленного прогноза производится на ежемесячной основе, что соответствует стандартной периодичности лабораторных анализов.

Необходимо пояснить, что соответствие прогнозов прототипа триггерно-нейросетевого калькулятора Российским национальным рекомендациям по лечению анемии обеспечивалось набором триггерных правил верхнего уровня, что исключало случаи противоречия между назначаемыми прототипом дозами и правилами, прописанными в рекомендациях. Также врач должен был изменить дозу, назначенную с помощью прототипа, в том случае, если он считал, что назначение спрогнозированной дозы угрожает жизни и здоровью пациента, указав это в отчетном документе. В течении опытной эксплуатации подобных случаев зафиксировано не было. На проведение опытной эксплуатации прототипа было получено разрешение врачебного комитета данного медицинского учреждения.

Трехмесячная опытная эксплуатация показала целесообразность использования комплексной триггерно-нейронной модели, в которой триггерные правила сформулированы на основе Европейских и Российских национальных рекомендаций по лечению анемии у пациентов с хронической болезнью почек и опыта врачей-экспертов, а затем проверены путем обкатки модели на синтетических данных и на данных ранее лечившихся в клиниках Нефросовета пациентов.

Из десяти пациентов, принимавших участие в опытной эксплуатации, один вышел из границ референсных значений по гемоглобину (на первом этапе, до дополнения модели триггерными правилами) и был исключен из эксперимента, второй выбыл из эксперимента по естественным причинам. Таким образом, для восьми пациентов, предлагаемая модель обеспечила стабилизацию параметров состояния пациента, относящихся к анемии, в пределах целевых значений, на протяжении трехмесячного промежутка времени. В данный момент начинается расширенная опытная эксплуатация комплексной модели, лежащей в основе прототипа интеллектуального калькулятора, созданного в информационно-аналитическом отделе Нефросовета, в масштабе диализной клиники с 64 пациентами. Алгоритмическое описание комплексной модели для прогнозирования дозы препарата ЭПО приведено на рисунке ниже:

Алгоритм комплексной модели для прогнозирования дозы препарата ЭПО для лечения анемии у пациентов на программном гемодиализе

а для прогнозирования дозы препарата железа – на рисунке ниже:

Алгоритм комплексной модели для прогнозирования дозы препарата железа для лечения анемии у пациентов на программном гемодиализе

Заключение:

Опытная эксплуатация прототипа разработанной системы интеллектуального калькулятора доз лекарственных препаратов для лечения анемии у пациентов с ХБП5д показала, что система способна к адекватному подбору программы лечения анемии, причем нейросетевая модель в сочетании с триггерной моделью может адекватно реагировать на внештатные ситуации, способствуя возвращению концентрации гемоглобина в целевой диапазон значений. В ходе опытной эксплуатации на 10 пациентах отделения гемодиализа, для восьми пациентов прототип обеспечил стабилизацию параметров состояния пациента, относящихся к анемии, в пределах целевых значений; ещё один пациент вышел из целевых значений по гемоглобину до финализации модели, и один скончался по причинам, не имеющим отношения к анемии или ее лечению. На основании результатов опытной эксплуатации был принят ряд решений по дальнейшему развитию системы, а именно:

– реализовать прототип, проходящий опытную эксплуатацию, в виде программного сервиса для упрощения его дальнейшего использования в лечебно-диагностическом процессе как в рамках МИС Maximus, так и в качестве мобильного Web-сервиса;

– продолжить развитие комплексной модели формирования программы лечения анемии как в сторону адекватной работы в рамках стадии коррекции лечении анемии, так и в сторону постепенной (частичной) замены триггерной части системы нейросетевыми моделями;

– разработать на основе статистических данных клиник Нефросовета интеллектуальные системы формирования программ лечения других осложнений ХБП, в первую очередь, костно-минеральных нарушений.

Андрей Никитенко
Андрей Никитенко
Задать вопрос эксперту
Понравилась статья? Поделить с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Share via